FARMACOTERAPIA DE INFLAMACIÓN, FIEBRE, DOLOR Y GOTA

Inflamación, Dolor y Fiebre

• Inflamación

La inflamación es la respuesta protectora del cuerpo frente a estímulos dañinos como infecciones, lesiones físicas o sustancias nocivas. Es un mecanismo esencial para la supervivencia, ya que ayuda a combatir patógenos y reparar daños. Sin embargo, la inflamación también puede ser problemática si se vuelve crónica o excesiva, como ocurre en enfermedades autoinmunes.

Cómo funciona la inflamación:

1. Vasodilatación y permeabilidad capilar: Los vasos sanguíneos se ensanchan y permiten que más sangre y células inmunitarias lleguen al área afectada.

2. Infiltración de leucocitos: Las células inmunitarias, como los leucocitos, se desplazan al sitio de la inflamación para combatir la infección o reparar el daño.

3. Resolución: La inflamación se resuelve con o sin daño adicional al tejido.

• Dolor

El dolor es detectado por nociceptores, que son las terminaciones nerviosas que responden a estímulos como el calor, los ácidos o la presión. Durante una lesión, las células liberan mediadores inflamatorios que aumentan la sensibilidad de los nociceptores, intensificando la percepción del dolor.

Mediadores del dolor:

- Bradicinina, serotonina (5HT) y prostaglandinas: Estas sustancias reducen el umbral de los nociceptores, haciéndolos más sensibles y aumentando el dolor.

- Antiiflamatorios no esteroides (NSAIDs): Estos medicamentos reducen el dolor al inhibir la producción de prostaglandinas, disminuyendo la sensibilidad de los nociceptores.

• Fiebre

La fiebre es una respuesta del cuerpo a infecciones o daños, regulada por el hipotálamo, que es la parte del cerebro que controla la temperatura corporal. Durante una fiebre, el hipotálamo eleva el punto de equilibrio de la temperatura corporal, lo que provoca un aumento de la temperatura.

Causas de la fiebre:

- Citocinas: Sustancias como la IL-1β, IL-6 y TNF-α actúan como pirógenos endógenos, señalando al hipotálamo que aumente la temperatura.

- Prostaglandina E2 (PGE2).

Tratamiento de la fiebre:

- NSAIDs: Estos medicamentos reducen la fiebre al inhibir la producción de PGE2, que es responsable del aumento de la temperatura.

Fármacos Antiinflamatorios No Esteroideos (NSAID)

Los NSAID se clasifican en dos categorías principales:

1. NSAID No Selectivos de Isoforma: Inhiben tanto la ciclooxigenasa-1 (COX-1) como la ciclooxigenasa-2 (COX-2). Ejemplos incluyen ibuprofeno y naproxeno.

2. NSAID Selectivos de COX-2: Inhiben preferentemente la COX-2, con menos efectos adversos gastrointestinales. Ejemplos incluyen celecoxib y rofecoxib.

• Propiedades Farmacocinéticas

- Absorción: Los NSAID se absorben rápidamente tras la ingestión oral, alcanzando concentraciones plasmáticas máximas en 2-3 horas. El consumo de alimentos puede retrasar la absorción.

- Distribución: Se distribuyen ampliamente en el cuerpo y penetran en las articulaciones inflamadas. La mayoría se unen extensamente a las proteínas plasmáticas.

- Metabolismo y Excreción: Son metabolizados principalmente en el hígado y excretados por los riñones. La t1/2 varía entre los diferentes NSAID, desde unas pocas horas (ibuprofeno) hasta varios días (piroxicam).

• Usos Terapéuticos

1. Inflamación: Alivian el dolor y la inflamación en condiciones musculoesqueléticas como artritis reumatoide y osteoartritis.

2. Dolor: Efectivos contra el dolor inflamatorio de intensidad baja a moderada, especialmente en dolor posoperatorio y menstrual.

3. Fiebre: Reducen la fiebre en diversas condiciones clínicas.

4. Sistema Circulatorio Fetal: Se usan para cerrar el conducto arterioso permeable en neonatos.

5. Cardioprotección: El AAS reduce el riesgo de eventos cardiovasculares graves en pacientes de alto riesgo.

EFECTOS ADVERSOS DE LOS NSAID
Los antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) son ampliamente utilizados para aliviar el dolor y la inflamación, pero su uso puede conllevar diversos efectos adversos. A continuación, se resumen los principales eventos adversos asociados con estos medicamentos.
·         Gastrointestinales	·         Embarazo
- Síntomas comunes: Dispepsia, dolor abdominal, anorexia, náuseas y diarrea. - Complicaciones graves: Hemorragias, erosiones y úlceras gástricas o intestinales, con una incidencia del 1-2% anual en usuarios regulares. Factores de riesgo incluyen infección por Helicobacter pylori, consumo de alcohol y uso concurrente de glucocorticoides.	- Efectos en gestación: Prolongación de la gestación y riesgos como el cierre prematuro del conducto arterioso y oligohidramnios. El uso de dosis bajas de aspirina puede reducir el riesgo de preeclampsia.
·         Cardiovasculares	·         Hipersensibilidad
- Riesgos aumentados: Infarto de miocardio, ictus y muerte vascular. Los inhibidores selectivos de COX-2, como celecoxib, pueden aumentar el riesgo cardiovascular debido a la inhibición de la prostaciclina (PGI2), que regula la presión arterial y la agregación plaquetaria. - Advertencias: Todos los NSAID llevan una advertencia de riesgo cardiovascular y están contraindicados después de la cirugía de revascularización coronaria (CABG).	- Reacciones: Desde rinitis y urticaria hasta broncoconstricción y choque anafiláctico. La intolerancia al ácido acetilsalicílico puede contraindicar otros NSAID debido a la sensibilidad cruzada.
·         Renales	·         Hepatotoxicidad
- Efectos adversos: Hipertensión, insuficiencia renal y nefropatía analgésica. Los NSAID pueden afectar la función renal en condiciones como deshidratación, insuficiencia cardíaca congestiva y enfermedad renal crónica. - Mecanismos: Inhibición de prostaglandinas que regulan la función renal y la reabsorción de sal y agua.	- Riesgo: Menos de una lesión hepática por cada 100,000 usuarios de NSAID, pero el diclofenaco presenta un riesgo mayor (6-11 lesiones por 100,000 usuarios).
·         Uso en Niños y Ancianos
- Pediátricos: Usados para fiebre, dolor y trastornos inflamatorios. Precaución con dosis altas debido al riesgo de síndrome de Reye. - Geriátricos: Dosis iniciales más bajas debido a la reducción en la depuración renal y hepática, y mayor susceptibilidad a complicaciones GI.

Ácido Acetilsalicílico (Aspirina)

 Mecanismo y Metabolismo

El ácido acetilsalicílico (aspirina), es utilizado por sus propiedades analgésicas, antipiréticas y antiinflamatorias. La vida media de la aspirina es aproximadamente 20 minutos, mientras que la de sus metabolitos puede extenderse a varias horas dependiendo de la dosis.

 Usos Terapéuticos

- Analgesia y Antipiresis: Dosis de 325-1000 mg cada 4-6 horas.

- Enfermedades Inflamatorias: Usualmente no se recomienda debido a su perfil de seguridad gastrointestinal, pero en casos específicos como la fiebre reumática, se pueden administrar dosis de 4-8 g diarios.

 Efectos Adversos

- Gastrointestinales: Irritación gástrica, ulceración y hemorragia.

- Renales y Cardiovasculares: Retención de sal y agua, aumento del volumen plasmático y riesgo de edema pulmonar.

- Hepáticos: Posible daño hepático con dosis altas prolongadas.

- Neurológicos y Respiratorios: Estimulación del centro respiratorio, causando alcalosis respiratoria y, en sobredosis, depresión respiratoria y coma.

• Paracetamol: Usos, Mecanismos y Toxicidad
  

El paracetamol, conocido también como acetaminofén, es uno de los analgésicos y antipiréticos más utilizados a nivel mundial. Es el metabolito activo de la fenacetina y se emplea principalmente para aliviar el dolor leve a moderado y reducir la fiebre.

 Mecanismo de Acción

El paracetamol actúa inhibiendo la ciclooxigenasa (COX), una enzima clave en la producción de prostaglandinas, que son responsables de causar dolor y fiebre. Este fármaco eleva el umbral del dolor, lo que disminuye la percepción del mismo.

 Uso Terapéutico

El paracetamol se recomienda para el tratamiento del dolor y la fiebre, especialmente en pacientes que no pueden tomar ácido acetilsalicílico (aspirina) debido a alergias, enfermedades febriles en niños o trastornos hemorrágicos. La dosis recomendada para adultos es de 325-650 mg cada 4-6 horas, sin exceder los 4 g al día. En alcohólicos crónicos, la dosis máxima diaria se reduce a 2 g. Para niños, la dosis se ajusta según el peso y la edad, aproximadamente 10-15 mg/kg, no superando las cinco dosis en 24 horas.

 Efectos Adversos y Toxicidad

El paracetamol es generalmente bien tolerado, pero la sobredosis puede ser peligrosa, causando necrosis hepática potencialmente letal. La hepatotoxicidad puede ocurrir con dosis únicas de 10-15 g, y dosis de 20-25 g o más pueden ser fatales. El riesgo aumenta en personas con consumo crónico de alcohol o en condiciones que reducen los niveles de glutatión.

AINES: DERIVADOS DE ÁCIDO ACÉTICO
Diclofenaco	Etodolaco
Descripción y Mecanismo de Acción: El diclofenaco, un derivado del ácido fenilacético, es ampliamente utilizado en Europa debido a su efectividad como analgésico, antipirético y antiinflamatorio. - Distribución: Unión extensa a proteínas, con una vida media (t1/2) de 1-2 horas. - Excreción: 65% en orina y 35% en bilis. Usos Terapéuticos: Aprobado para artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante, dolor agudo, dismenorrea primaria y migraña aguda. Disponible en múltiples formulaciones, incluyendo oral, tópico y oftálmico. Efectos Adversos: Incluyen efectos gastrointestinales, hipertensión, infarto de miocardio, y hepatotoxicidad. Se han reportado hipersensibilidad y reacciones adversas hepáticas graves.	Descripción y Mecanismo de Acción: Derivado del ácido acético con cierta selectividad para COX-2. Proporciona analgesia postoperatoria prolongada. ADME: - Administración: Oral, con formulaciones de liberación sostenida disponibles. Usos Terapéuticos: Tratamiento de osteoartritis, artritis reumatoide y dolor leve a moderado. Efectos Adversos: Relativamente bien tolerado, con efectos secundarios gastrointestinales y cutáneos que causan interrupción del tratamiento en menos del 5% de los pacientes.
Indometacina	Tolmetina
Derivado del indol metilado, es utilizada para tratar artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis anquilosante, y artritis gotosa aguda. Es un potente inhibidor no selectivo de COX y también inhibe la movilidad de leucocitos polimorfonucleares. - Metabolismo: Ciclo enterohepático, vida media promedio de 2.5 horas. Efectos Adversos: Comunes son los efectos gastrointestinales graves, cefaleas frontales severas, y efectos del CNS como mareos y confusión.	Aprobada para osteoartritis, artritis reumatoide y artritis reumatoide juvenil y espondilitis anquilosante. Inhibe COX con efectos antiinflamatorios y analgésicos. ADME:- Administración: Oral, con alimentos para reducir molestias abdominales. Efectos Adversos: Comunes efectos gastrointestinales y del CNS. Menos frecuentes que la indometacina.
Sulindaco	Ketorolaco
El sulindaco, un congénere de la indometacina, es un profármaco cuyo metabolito activo es un potente inhibidor de COX. Se utiliza para artritis reumatoide, osteoartritis, y otros dolores inflamatorios. Se administra en dosis de 150-200 mg dos veces al día. Efectos Adversos: Incluyen efectos gastrointestinales en un 20% de los pacientes y efectos del CNS en un 10%. También se han observado erupciones cutáneas y elevaciones transitorias de transaminasas hepáticas.	Potente analgésico, menos eficaz como antiinflamatorio. Uso limitado a corto plazo debido a su perfil de efectos adversos. ADME:- Administración: Oral, intravenosa, intramuscular y intranasal. Usos Terapéuticos: Dolor agudo, especialmente postoperatorio. También disponible en formulación oftálmica para inflamación ocular. Efectos Adversos: Incluyen somnolencia, mareos, dolor gastrointestinal, y riesgos graves como hemorragias y toxicidad renal.
DRIVADOS DE ÁCIDO PROPIÓNICO
Ibuprofeno	Naproxeno
El ibuprofeno es uno de los NSAID más utilizados en Estados Unidos. Está disponible con y sin receta médica. (ADME): Se absorbe rápidamente, se une a proteínas plasmáticas y tiene una t1/2 de aproximadamente 2 horas. Se metaboliza en el hígado y se excreta por vía renal. Usos Terapéuticos: Indicado para el tratamiento del dolor leve a moderado, artritis reumatoide, osteoartritis, dismenorrea primaria y cierre del ductus arterioso persistente en neonatos prematuros. Efectos Adversos: Incluyen efectos gastrointestinales, erupciones cutáneas, cefalea, mareos, retención de líquidos y edema. Es mejor tolerado que el ácido acetilsalicílico y la indometacina.	El naproxeno está disponible con y sin receta médica y tiene una t1/2 más prolongada que otros derivados de ácido propiónico. Farmacocinética (ADME): Tiene una t1/2 de 9 a 25 horas. Se metaboliza en el hígado y se excreta principalmente por vía renal. Usos Terapéuticos: Indicado para artritis reumatoide juvenil y adulta, osteoartritis, espondilitis anquilosante, dolor, dismenorrea primaria, tendinitis, bursitis y gota aguda. Efectos Adversos: Incluyen efectos gastrointestinales, cefalea, mareos y, en menor medida, efectos cardiovasculares. Es relativamente bien tolerado, con una baja incidencia de efectos adversos graves.

 ·         Farmacoterapia de la Gota

La gota es causada por la precipitación de cristales de urato en los tejidos, provocando una respuesta inflamatoria. La hiperuricemia es un requisito previo para la gota, pero no todos los individuos con niveles elevados de ácido úrico desarrollan la enfermedad.

 Mecanismo de Enfermedad y Tratamiento

La gota aguda se caracteriza por episodios dolorosos de monoartritis, usualmente en articulaciones distales. Los objetivos del tratamiento incluyen aliviar los síntomas agudos, prevenir recurrencias y reducir los niveles de urato en suero. Los tratamientos disponibles se clasifican según su acción terapéutica:

1. Alivio del Dolor y la Inflamación:

   - AINEs: Reducen la inflamación y el dolor.

   - Colchicina: Inhibe la polimerización de los microtúbulos, disminuyendo la respuesta inflamatoria.

   - Glucocorticoides: Utilizados en pacientes con contraindicaciones para AINEs o colchicina.

2. Prevención de la Inflamación por Cristales de Urato:

   - Colchicina y AINEs: Evitan la activación y movilización de los neutrófilos.

Colchicina	Alopurinol
- Mecanismo de Acción: Interfiere con la formación de microtúbulos, reduciendo la movilidad y activación de neutrófilos. - ADME: Rápida absorción oral, alta unión a proteínas, excreción renal. - Usos Terapéuticos: Tratamiento de ataques agudos y prevención de recurrencias. - Efectos Adversos: Gastrointestinales (náuseas, diarrea), mielosupresión, toxicidad acumulativa.	- Mecanismo de Acción: Inhibe la xantina oxidasa, reduciendo la producción de urato. - ADME: Buena absorción oral, metabolización a oxipurinol, excreción renal. - Usos Terapéuticos: Tratamiento de gota crónica, hiperuricemia en enfermedades hematológicas. - Efectos Adversos: Reacciones de hipersensibilidad, erupciones cutáneas, hepatotoxicidad.

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BIBLIOGRAFIA:

Fernández et al. (2018). Velazquez Farmacología Básica y Clínica. Ciudad de México: Editorial Médica Panamericana.

Goodman y Gilman, B. (2019). Las bases farmacológicas de la terapéutica. 13ª edición. McGraw Hill, editores

Katzung, B. (2019). Farmacología básica y clínica. Ciudad de México: Mc Graw-Hill.