FÁRMACOS QUE AFECTAN LA FUNCIÓN EXCRETORA RENAL

Fisiología Renal y la Acción de los Fármacos Diuréticos

La fisiología renal y la acción de los diuréticos son temas fundamentales en el ámbito de la farmacología y la medicina, especialmente para el tratamiento de diversas enfermedades como la hipertensión, insuficiencia cardíaca y enfermedades renales. Los riñones desempeñan un papel crucial en la regulación del equilibrio hídrico y electrolítico del cuerpo, filtrando la sangre para eliminar desechos y regulando el volumen de fluidos y electrolitos. Los diuréticos, por su parte, son fármacos que modulan estas funciones renales para tratar diversas condiciones clínicas.

•  Anatomía y Fisiología Renal

La unidad básica de formación de orina del riñón es la nefrona. La parte inicial de la nefrona, el corpúsculo renal (de Malpighi), consiste en una cápsula (cápsula de Bowman) y un penacho de capilares (el glomérulo) que residen dentro de la cápsula. El glomérulo recibe sangre de una arteriola aferente y la sangre sale del glomérulo a través de una arteriola eferente. El ultrafiltrado producido por el glomérulo se acumula en el espacio entre el glomérulo y la cápsula (espacio de Bowman) y entra en una porción tubular larga de la nefrona, donde el ultrafiltrado se reabsorbe y acondiciona. Cada riñón humano está compuesto de alrededor de un millón de nefronas.

Filtración Glomerular: En los capilares glomerulares, una porción de agua plasmática es forzada a través de un filtro que consta de tres componentes básicos: células endoteliales, capilares fenestradas, una membrana basal y diafragmas formados por células epiteliales. Este proceso retiene los elementos formados y las macromoléculas, permitiendo que los solutos de pequeño tamaño fluyan con el agua filtrada en el espacio de Bowman.

Función de la Nefrona: El riñón filtra grandes cantidades de plasma y reabsorbe sustancias que el cuerpo necesita conservar. Los riñones producen aproximadamente 120 mL de ultrafiltrado por minuto, pero solo 1 mL de orina por minuto, ya que más del 99% del ultrafiltrado glomerular se reabsorbe. Los diferentes segmentos del túbulo proximal y el asa de Henle desempeñan roles cruciales en este proceso.

Función del Asa de Henle: El asa de Henle, compuesta por la rama descendente delgada (DTL), la rama ascendente delgada (ATL) y la rama ascendente gruesa (TAL), desempeña un papel importante en la reabsorción de sodio (Na+) y agua. Cada segmento tiene diferentes permeabilidades al agua y a solutos como el NaCl y la urea. La mácula densa en la TAL regula la filtración glomerular y la liberación de renina en respuesta a las concentraciones de NaCl.

Principios de la Acción Diurética: Los diuréticos son fármacos que aumentan la tasa de flujo de orina y la excreción de sodio y cloruro. Su uso clínico principal es reducir el volumen de líquido extracelular al disminuir el contenido de NaCl en el cuerpo. Aunque los diuréticos causan un déficit neto de sodio, los mecanismos compensatorios renales pueden limitar la duración de la natriuresis. Además, los diuréticos pueden afectar la excreción de otros cationes, aniones y ácido úrico, así como la hemodinámica renal de manera indirecta.

FÁRMACOS DIURÉTICOS

Inhibidores de la Anhidrasa Carbónica	Son una clase de diuréticos que incluyen fármacos como: 1. Acetazolamida:      - Comprimidos de 125 mg, 250 mg y 500 mg.      - Suspensión oral.      - Tabletas de liberación prolongada. 2. Diclorfenamida:      - Comprimidos de 25 mg y 50 mg.      - Solución oral. 3. Metazolamida:   - Comprimidos de 25 mg, 50 mg y 100 mg.   - Solución oral.
Mecanismo y Sitio de Acción
- Actúan principalmente en las células epiteliales del túbulo proximal del riñón. - Inhiben la enzima anhidrasa carbónica, esencial para la reabsorción de bicarbonato de sodio (NaHCO3) y la secreción de ácido. - Disminuyen la reabsorción de NaHCO3, aumentando la excreción de bicarbonato, sodio y agua, lo que resulta en un pH urinario elevado y acidosis metabólica.
Usos Terapéuticos
- Glaucoma de ángulo abierto: Reducen la presión intraocular. - Epilepsia: Útiles en el tratamiento de ciertas formas de epilepsia. - Mal de altura: Alivian los síntomas del mal de montaña. - Parálisis periódica familiar: La diclorfenamida es usada para tratar esta condición. - Alcalosis metabólica: Corrigen la alcalosis inducida por diuréticos.
Toxicidad, Efectos Adversos y Contraindicaciones
- Efectos adversos: Reacciones alérgicas, depresión de la médula ósea, toxicidad renal. - Contraindicaciones: Pacientes con cirrosis hepática, enfermedades pulmonares graves. - Problemas asociados: Alcalinización urinaria que puede llevar a formación de cálculos renales, empeoramiento de la acidosis metabólica o respiratoria.

Diuréticos Osmóticos	Son fármacos que se filtran libremente en el glomérulo renal, tienen una absorción limitada en el túbulo renal y son farmacológicamente inertes. Su mecanismo de acción se centra en el túbulo proximal y el asa de Henle, siendo este último el sitio primario de acción.
Mecanismo y Sitio de Acción
- Actúan como solutos no reabsorbibles, limitando la ósmosis del agua hacia el espacio intersticial. - En el túbulo proximal, reducen la concentración luminal de Na+, deteniendo la reabsorción neta de este ion. - En el asa de Henle, disminuyen la concentración de NaCl en el líquido tubular, lo que afecta la reabsorción pasiva de NaCl y la reabsorción de Mg2+.
Usos Terapéuticos
- Síndrome de desequilibrio de diálisis: Previene la hipotensión y los síntomas del sistema nervioso central. - Glaucoma: Controla la presión intraocular durante ataques agudos y pre y posoperatoriamente. - Edema cerebral: Reduce la masa cerebral y la presión intracraneal en pacientes con lesiones cerebrales traumáticas o antes/después de neurocirugías. - Lesión renal aguda: Aunque su eficacia es cuestionada, se usa para prevenir o tratar este trastorno.
Toxicidad y Efectos Adversos
- Pueden causar hiponatremia, dolor de cabeza, náuseas y vómitos. - En pacientes con insuficiencia cardiaca, pueden desencadenar un edema pulmonar. - Están contraindicados en pacientes anúricos o con función hepática alterada.

 

 

Los inhibidores del simporte de Na^+-K^+-2Cl^– (de asa)	Comúnmente conocidos como diuréticos de asa, son medicamentos que actúan en la porción ascendente del asa de Henle en el riñón. Este sitio es crucial en la reabsorción de sodio y otros electrólitos, por lo que los diuréticos de asa son potentes agentes diuréticos.
Mecanismo de acción:
Estos medicamentos bloquean el simporte de Na^+-K^+-2Cl^– en la porción ascendente del asa de Henle. Este simporte es responsable del transporte de sodio, potasio y cloruro desde la luz del nefrón hacia las células epiteliales del túbulo renal. Al inhibir este transporte, los diuréticos de asa impiden la reabsorción de estos electrólitos, lo que lleva a una excreción aumentada de sodio y agua en la orina.
Efectos sobre la excreción urinaria:
Los diuréticos de asa aumentan significativamente la excreción de sodio y cloruro en la orina. Además, aumentan la excreción de otros electrólitos como el potasio, calcio y magnesio. También pueden aumentar la excreción de ácido úrico. Aunque estos efectos son beneficiosos en el tratamiento de la hipertensión y la insuficiencia cardíaca, también pueden causar desequilibrios electrolíticos y deshidratación si no se administran adecuadamente.
Efectos en la hemodinámica renal:
Los diuréticos de asa pueden aumentar el flujo sanguíneo renal total y redistribuir el flujo sanguíneo hacia la corteza renal. Esto puede deberse en parte a la inhibición de la retroalimentación túbulo-glomerular y a la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona. También estimulan la liberación de renina.
Usos terapéuticos:
Tratamiento del edema asociado con la insuficiencia cardíaca, cirrosis hepática, síndrome nefrótico y otras afecciones que causan retención de líquidos. También se utilizan en el tratamiento de la hipertensión arterial, especialmente en pacientes con insuficiencia renal.
Toxicidad y efectos adversos:
Los diuréticos de asa pueden causar desequilibrios electrolíticos como hiponatremia, hipopotasemia e hipomagnesemia, así como deshidratación. También pueden causar ototoxicidad, especialmente cuando se administran a altas dosis o de forma intravenosa. Es importante tener precaución en pacientes con función renal o hepática comprometida, y evitar su uso en casos de anuria o hipersensibilidad a las sulfonamidas.

Inhibidores del simporte de Na+ - Cl– Los diuréticos tipo tiazida son una clase importante de fármacos utilizados en el tratamiento de diversas condiciones médicas, principalmente relacionadas con la regulación del volumen y la presión arterial.
Mecanismo de acción:
Estos diuréticos actúan inhibiendo el transporte de sodio y cloruro (Na+ - Cl–) en el Túbulo Contorneado Distal (DCT) del riñón. El transporte de estos iones se da principalmente a través del cotransportador Na+ - Cl– (ENCC1 o TSC) en la membrana luminal de las células epiteliales del DCT. Al inhibir este cotransportador, los diuréticos tiazídicos reducen la reabsorción de sodio y cloruro, lo que aumenta su excreción en la orina.
Efectos sobre la excreción urinaria:
- Aumentan la excreción de sodio y cloruro. - Incrementan la excreción de ácido úrico. - Reducen la capacidad del riñón para excretar orina diluida durante la diuresis con agua. - No afectan la capacidad del riñón para concentrar la orina durante la hidropenia.
Usos terapéuticos:
- Tratamiento del edema asociado con trastornos cardíacos, hepáticos y renales. - Tratamiento de la hipertensión arterial, a menudo combinados con otros antihipertensivos. - Tratamiento de la nefrolitiasis de calcio y la osteoporosis en algunos casos. - Tratamiento de la Diabetes Insípida nefrogénica, reduciendo el volumen de orina.
Toxicidad y efectos adversos:
- Pueden causar desequilibrios de líquidos y electrolitos como hiponatremia, hipocaliemia, hipocloremia, y alcalosis metabólica. - Pueden reducir la tolerancia a la glucosa y revelar diabetes mellitus latente. - Aumentan los niveles plasmáticos de colesterol LDL, colesterol total y triglicéridos. - Pueden interactuar con otros medicamentos, como anticoagulantes, agentes uricosúricos, y anestésicos, entre otros

 

Inhibidores de los canales epiteliales renales de Na+: Diuréticos ahorradores de K+ Los diuréticos ahorradores de potasio, como el triamtereno y la amilorida, se utilizan en el tratamiento de diversas condiciones médicas, especialmente cuando es necesario conservar el potasio mientras se elimina el exceso de sodio y agua del cuerpo.	Triamtereno: -Comprimidos de 50 mg y 100 mg. -Cápsulas de 50 mg y 100 mg. -Vías de Administración: Oral.   Amilorida: -Formas Farmacéuticas: -Comprimidos de 5 mg. -Vías de Administración: Oral.
Mecanismo de acción:
Estos fármacos actúan bloqueando los Canales Epiteliales de Sodio (ENaC) en la membrana luminal de las células principales en los túbulos distales posteriores y los conductos colectores del riñón. Este bloqueo impide la entrada de sodio en la célula, lo que reduce la reabsorción de sodio y, por ende, la excreción de potasio en el lumen del túbulo.
Efectos sobre la excreción urinaria:
- Aumentan las tasas de excreción de sodio y cloruro solo moderadamente. - Reducen las tasas de excreción de potasio, protones, calcio y magnesio. - Pueden disminuir la excreción de ácido úrico en el túbulo proximal.
Usos terapéuticos:
- Se utilizan en combinación con otros diuréticos para aumentar la respuesta diurética y antihipertensiva. - Son útiles en el tratamiento del síndrome de Liddle y la Diabetes Insípida nefrogénica. - La amilorida aerosolizada puede mejorar el aclaramiento mucociliar en pacientes con fibrosis quística.
Toxicidad y efectos adversos:
- El efecto adverso más grave es la hipercaliemia, que puede ser potencialmente mortal. - Pueden reducir la tolerancia a la glucosa e inducir fotosensibilización. - Se han asociado con nefritis intersticial y cálculos renales. - Pueden causar efectos adversos del sistema nervioso central, gastrointestinal, musculoesquelético, dermatológico y hematológico.

 

Antagonistas de los receptores mineralocorticoides: Diuréticos ahorradores de K+ Los antagonistas de los receptores mineralocorticoides (MR), como la espironolactona y la eplerenona, son una clase de diuréticos ahorradores de potasio que se utilizan en el tratamiento de diversas condiciones médicas, principalmente aquellas relacionadas con la retención de sodio y agua, así como la pérdida excesiva de potasio.	Eplerenona: Formas Farmacéuticas: Comprimidos de 25 mg y 50 mg. Vías de Administración: Oral. Espironolactona: Formas Farmacéuticas: Comprimidos de 25 mg, 50 mg y 100 mg. Vías de Administración: Oral.
Mecanismo de acción:
- Los mineralocorticoides, como la aldosterona, causan retención de sodio y agua, así como la excreción de potasio e hidrógeno, al unirse a los receptores mineralocorticoides específicos (MR). - La espironolactona y la eplerenona son antagonistas competitivos de estos receptores, bloqueando la unión de la aldosterona al MR. - Este bloqueo impide la translocación del complejo MR-aldosterona al núcleo celular, donde se regula la expresión de proteínas inducidas por aldosterona (AIP), lo que afecta la reabsorción de sodio en los túbulos renales y los conductos colectores.
Efectos sobre la excreción urinaria:
- Similar a los inhibidores de los canales de sodio epiteliales (ENaC), los antagonistas de MR aumentan la excreción de sodio. - Reducen la excreción de potasio y protones, contribuyendo así a su acción ahorradora de potasio. - No tienen un efecto significativo en la hemodinámica renal ni en la tasa de filtración glomerular (TFG).
Toxicidad y efectos adversos:
- La hipercaliemia es el principal riesgo asociado con los antagonistas de MR, por lo que están contraindicados en pacientes con hipercalemia o en aquellos con mayor riesgo de desarrollarla. - Pueden causar acidosis metabólica en pacientes cirróticos y efectos adversos gastrointestinales como diarrea, gastritis y úlceras pépticas. - La espironolactona puede tener interacciones medicamentosas con otros fármacos, como los salicilatos y los glucósidos cardíacos.

•  El sistema de vasopresina

La vasopresina, también conocida como hormona antidiurética (ADH), desempeña un papel fundamental en la regulación de la osmolalidad de los fluidos corporales. Se libera en respuesta a cambios en la osmolalidad plasmática, la hipovolemia o la hipotensión. Actúa principalmente en el conducto colector renal, aumentando la permeabilidad al agua y permitiendo su reabsorción hacia el compartimento extracelular. Además de su función antidiurética, la vasopresina actúa como un potente vasoconstrictor y neurotransmisor en el sistema nervioso central.

Agonistas de la vasopresina:	Antagonistas de la vasopresina:
-Usos terapéuticos:	Usos terapéuticos:
- La vasopresina se utiliza en el tratamiento de condiciones como el choque vasodilatador, la hipotensión y la hemorragia.   - La desmopresina se utiliza en el tratamiento de la diabetes insípida central y trastornos hemorrágicos como la enfermedad de Von Willebrand.	- Los antagonistas de la vasopresina, como el tolvaptán y el conivaptán, se utilizan principalmente en el tratamiento de la hiponatremia euvolémica e hipervolémica asociada con insuficiencia cardiaca congestiva, cirrosis hepática y síndrome de secreción inadecuada de hormona antidiurética (SIADH).
ADME:	ADME:
- La vasopresina y la desmopresina se inactivan rápidamente por la tripsina cuando se administran por vía oral.   - Después de la administración intramuscular o subcutánea, la duración de los efectos antidiuréticos de la vasopresina es de 2 a 8 horas, mientras que la desmopresina tiene una vida media de eliminación de 75 minutos a 3.5 horas.	- El tolvaptán tiene una vida media de eliminación de 2.8 a 12 horas y se elimina principalmente por metabolismo hepático.   - El conivaptán tiene una vida media de eliminación de 5 a 12 horas y se elimina parcialmente por el riñón.
-Efectos adversos:	Efectos adversos:
- La vasopresina puede causar vasoconstricción periférica, náuseas, calambres intestinales y otros efectos gastrointestinales, además de efectos cardiovasculares adversos como arritmias y disminución del gasto cardíaco.   - La desmopresina puede causar hiponatremia, cefalea, hipocaliemia e hiperglucemia, además de reacciones alérgicas y efectos adversos locales cuando se administra por vía intranasal.	- Los antagonistas de la vasopresina pueden causar la corrección demasiado rápida de la hiponatremia, lo que puede provocar síndrome de desmielinización osmótica.   - Además, pueden causar poliuria.

 

BIBLOGRAFIA:

Fernández et al. (2018). Velazquez Farmacología Básica y Clínica. Ciudad de México: Editorial Médica Panamericana.

Goodman y Gilman, B. (2019). Las bases farmacológicas de la terapéutica. 13ª edición. McGraw Hill, editores

Katzung, B. (2019). Farmacología básica y clínica. Ciudad de México: Mc Graw-Hill.

Hall, J. E. (2015). Guyton & Hall. Tratado de Fisiología Médica (13.ª ed.). W B Saunders.