AUTACOIDES DERIVADOS DE LOS LÍPIDOS

Eicosanoides

Los eicosanoides son compuestos bioactivos derivados de ácidos grasos esenciales que contienen 20 carbonos y varios enlaces dobles. Estos compuestos juegan roles cruciales en procesos fisiológicos y patológicos, incluyendo la inflamación, la fiebre, la coagulación y la regulación de la presión arterial. 

•  Formación y Precursores

   

• Biosíntesis de Eicosanoides

Es un proceso clave regulado por la disponibilidad de un ácido graso llamado ácido araquidónico (AA). Este ácido se libera de los fosfolípidos de las membranas celulares gracias a enzimas como la fosfolipasa A2 (PLA2). Una vez liberado, el AA se transforma en diferentes productos mediante la acción de enzimas como las ciclooxigenasas (COX), lipoxigenasas (LOX) y citocromo P450 (CYP).

-Productos de la Vía COX: Prostanoides

Las ciclooxigenasas (COX), también conocidas como COX-1 y COX-2, producen una variedad de compuestos llamados prostanoides, que incluyen prostaglandinas (PG), prostaciclina (PGI2) y tromboxano A2 (TxA2). Estos compuestos tienen diferentes funciones en el cuerpo: COX-1 se encuentra en la mayoría de las células y protege el revestimiento del estómago, mientras que COX-2 se induce en respuesta a la inflamación y otros estímulos, desempeñando un papel en procesos como la inflamación y el cáncer.

-Productos de la Vía LOX: Leucotrienos y Lipoxinas

Las lipoxigenasas (LOX) producen leucotrienos (LT), que son importantes en la respuesta inflamatoria, así como lipoxinas (LX). Las diferentes formas de LOX, como 5-LOX, 12-LOX y 15-LOX, tienen funciones específicas en la producción de estos compuestos y se encuentran en diferentes tejidos y células.

-Productos de la Vía CYP: Epoxieicosatrienoicos (EET)

El citocromo P450 (CYP) convierte el ácido araquidónico en epoxieicosatrienoicos (EET), que tienen efectos en la circulación coronaria, actuando como factores que hiperpolarizan los vasos sanguíneos.

•  Inhibidores de la Biosíntesis y Degradación

Diversos fármacos pueden inhibir la síntesis de eicosanoides, como los glucocorticoides y los antiinflamatorios no esteroides (AINEs), que reducen la producción de prostaglandinas. Sin embargo, la inhibición selectiva de COX-2 puede tener efectos secundarios, como un mayor riesgo cardiovascular. Los eicosanoides son rápidamente degradados por enzimas específicas una vez que cumplen su función, y sus metabolitos inactivos son eliminados del cuerpo.

ACCIONES FISIOLÓGICAS Y EFECTOS FARMACOLÓGICOS
Sistema Cardiovascular
1. Prostanoides:    - PGI2 (prostaciclina): Principalmente derivada de COX-2, actúa como vasodilatador y inhibidor de la agregación plaquetaria. Regula el tono vascular localmente y está implicada en la hipotensión pulmonar inducida por hipoxia.    - PGE2: Tiene efectos duales, actuando como vasodilatador o vasoconstrictor dependiendo del receptor involucrado (EP1 y EP3 para vasoconstricción; EP2 y EP4 para vasodilatación).    - PGD2: Produce vasodilatación y puede causar rubor facial y congestión nasal. Sus metabolitos pueden inducir hipertensión.	2. Leucotrienos:    - LTC4 y LTD4: Actúan principalmente como vasoconstrictores y pueden incrementar la permeabilidad de las venas poscapilares, contribuyendo a la inflamación.   3. Epoxieicosatrienoicos (EET):    - Causan vasodilatación y están implicados en la regulación de la presión arterial y el flujo sanguíneo renal. Pueden actuar como factores de hiperpolarización derivados del endotelio (EDHF).
·         Plaquetas	Riñón
- La activación de plaquetas induce la biosíntesis de eicosanoides como TxA2 y 12-HETE. TxA2, derivado de COX-1, es crucial para la agregación plaquetaria y amplifica la señalización de otros agonistas. - PGI2 y PGD2: Inhiben la agregación plaquetaria y desagregan los agregados formados. La inhibición de COX-2, que reduce la producción de PGI2, está asociada con un aumento en el riesgo de eventos trombóticos.	- PGE2 y PGI2: Regulan el flujo sanguíneo renal y la filtración glomerular. Promueven la excreción de sal y agua, y están implicadas en la regulación de la liberación de renina. - TxA2: Es un potente vasoconstrictor renal, reduciendo el flujo sanguíneo y la filtración glomerular. - EET y 20-HETE: Regulan la función renal mediante la vasodilatación y la natriuresis (EET) o la vasoconstricción (20-HETE).
·         Inflamación e Inmunidad:	·         Sistema Nervioso Central
- Prostaglandinas (PGE2 y PGI2): Son proinflamatorias, aumentando la permeabilidad vascular y el flujo sanguíneo en sitios de inflamación. - Leucotrienos (LTB4, LTC4, LTD4): Son potentes mediadores proinflamatorios y quimiotácticos. LTB4 atrae y activa neutrófilos y otras células inmunes, mientras que los CysLT aumentan la permeabilidad vascular y la inflamación.	- PGE2: Es un mediador clave de la fiebre, actuando en el hipotálamo para elevar la temperatura corporal en respuesta a pirógenos endógenos. La inducción de COX-2 y mPGES-1 en el endotelio de los vasos sanguíneos del hipotálamo preóptico es crucial en este proceso.
·         Músculo Bronquial y Traqueal	·         Útero
- PGI2 y PGE2: Actúan como broncodilatadores, mientras que PGD2, TxA2 y PGF2α son broncoconstrictores. - Leucotrienos (CysLT): Son broncoconstrictores potentes, contribuyendo significativamente a las respuestas asmáticas y alérgicas.	- PGE2 y PGF2α: Regulan las contracciones uterinas, siendo esenciales para el inicio del parto y la inducción del aborto. La sensibilidad del útero a estas prostaglandinas varía a lo largo del ciclo menstrual y durante el embarazo.
·         Músculo Liso Gastrointestinal	·         Ojo
- Prostaglandinas (PGE2 y PGF2α): Regulan la motilidad gastrointestinal, estimulando la contracción del músculo longitudinal y reduciendo el tiempo de tránsito intestinal. También influyen en la secreción de agua y electrolitos en el tracto gastrointestinal.	- PGF2α: Reduce la presión intraocular aumentando la salida de humor acuoso. Los análogos de PGF2α se utilizan en el tratamiento del glaucoma de ángulo abierto.

 

•  Factor Activador de Plaquetas (PAF):
  

- Sitios de Síntesis

El PAF se sintetiza en respuesta a estímulos en células como plaquetas, neutrófilos, monocitos, mastocitos, eosinófilos, células mesangiales renales y células endoteliales vasculares. Dependiendo del tipo de célula, el PAF puede ser secretado o permanecer asociado a la célula, desempeñando funciones de señalización yuxtacrina.

-Funciones Fisiológicas y Patológicas

El PAF es un mediador crucial en eventos patológicos como asma alérgica, choque endotóxico, pancreatitis aguda, ciertos cánceres, inflamación dérmica y enfermedades cardiovasculares inflamatorias como la aterosclerosis.

-Respuestas Inflamatorias y Alérgicas:

La administración experimental de PAF puede replicar signos de choque anafiláctico, aunque los antagonistas de PAF han mostrado resultados limitados en el tratamiento de trastornos inflamatorios y alérgicos.

FUNCIONES FISIOLÓGICAS Y PATOLÓGICAS
Sistema Cardiovascular:	Músculo Liso:
El PAF es un vasodilatador potente, causando hipotensión y vasodilatación en la mayoría de los lechos vasculares. Sin embargo, puede inducir vasoconstricción dependiendo de la concentración y el contexto fisiológico, como en la vasculatura pulmonar.	El PAF contrae el músculo liso gastrointestinal, uterino y pulmonar, aumentando la secreción de moco y la permeabilidad microvascular.
Plaquetas:	Estómago:
El PAF estimula la agregación plaquetaria, formando agregados intravasculares y provocando trombocitopenia. Aunque los antagonistas de PAF no bloquean la agregación inducida por trombina, sí pueden prolongar el tiempo de sangrado y prevenir la formación de trombos en algunos modelos experimentales.	El PAF es un ulcerógeno potente, causando erosiones hemorrágicas cuando se administra por vía intravenosa.
Leucocitos:	Riñón:
El PAF activa diversas respuestas en células inflamatorias (eosinófilos, neutrófilos y basófilos), incluyendo la agregación, desgranulación y generación de radicales libres. También es un quimiotáctico potente, promoviendo la adhesión y migración de leucocitos a través del endotelio.	El PAF disminuye el flujo sanguíneo renal, la tasa de filtración glomerular, el volumen urinario y la excreción de sodio, con efectos bifásicos sobre las arteriolas aferentes renales.

 

BIBLIOGRAFIA:

Fernández et al. (2018). Velazquez Farmacología Básica y Clínica. Ciudad de México: Editorial Médica Panamericana.

Goodman y Gilman, B. (2019). Las bases farmacológicas de la terapéutica. 13ª edición. McGraw Hill, editores

Katzung, B. (2019). Farmacología básica y clínica. Ciudad de México: Mc Graw-Hill.